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北京市实施《中华人民共和国节约能源法》办法

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北京市实施《中华人民共和国节约能源法》办法

北京市人大常委会


北京市实施《中华人民共和国节约能源法》办法
北京市人民代表大会常务委员会


(1999年9月16日在北京市第十一届人民代表大会常务委员会第十三次会议通过)

第一章 总则
第一条 为实施《中华人民共和国节约能源法》,结合本市实际情况,制定本办法。
第二条 本市行政区域内使用、管理能源和开发利用新能源、可再生能源及从事相关活动的单位和个人,应当遵守本办法。
第三条 本市开展节能工作坚持政府调控、市场调节、技术进步、合理用能、增效降耗、公众参与和依法管理的原则。
第四条 市和区、县人民政府应当加强对节能工作的领导,编制节能计划,并纳入国民经济和社会发展计划,按照北京城市总体规划的要求,将北京建设成为节能型城市。
第五条 本市发展高附加值、低耗能的产业,限制发展高耗能的产业,有计划、有步骤地调整产业结构和能源消费结构。
第六条 市计划、经济行政主管部门按照市人民政府的分工主管本市的节能监督管理工作;行业主管部门负责本行业的节能管理工作。
科学技术行政主管部门负责节能科学技术的研究、推广和应用工作。
统计、技术监督、工商行政等有关行政主管部门在各自的职责范围内负责节能监督管理工作。
区、县计划、经济行政主管部门负责本行政区域内的节能监督管理工作。
第七条 本市加强节能宣传和教育,普及节能科学知识,增强全民的节能意识。
广播、电视、报刊等传播媒介应当安排有关节能的公益宣传;学校应当对学生进行节能教育。
第八条 任何单位和个人都应当履行节能义务,有权检举浪费能源的行为。
市和区、县人民政府及其有关部门对在节能或者节能科学技术研究、推广中有显著成绩的单位和个人给予奖励。

第二章 节能管理
第九条 市人民政府建立节能工作联席会议制度,研究有关节能政策,协调解决节能工作中的重大问题。
第十条 市计划、经济行政主管部门应当在固定资产投资项目中安排节能资金,用于支持能源的合理利用以及新能源、可再生能源的开发。
区、县计划、经济行政主管部门根据实际情况,安排节能资金,用于支持能源的合理利用以及新能源、可再生能源的开发。
第十一条 固定资产投资工程项目的可行性研究报告应当包括合理用能的专题论证。专题论证是对固定资产投资工程项目选择的用能工艺、技术、设备、材料及能源品种等,对照国家制定的合理用能标准和节能设计规范所进行的专门研究论证。设计方案达不到合理用能标准和节能设计
规范要求的,审批机关不得批准建设。
第十二条 对年耗能2000吨标准煤以上的固定资产投资工程项目以及按规定必须进行可行性研究评估的固定资产投资工程项目,应当经有资格的评估机构对合理用能的专题论证作出评价。
节能评估机构的资格由市计划行政主管部门审查认定。
第十三条 固定资产投资工程项目单位应当保证合理用能专题论证中节能措施和能耗指标的落实。项目建成后,达不到合理用能标准和节能设计规范要求的,不予验收。
第十四条 禁止新建技术落后、耗能过高、严重浪费能源的工业项目。
第十五条 市经济行政主管部门会同有关部门制定企业产值综合能耗限额、主要用能设备能耗限额和生产过程中耗能较高产品的单位产品能耗限额。能耗限额应当科学合理,并根据科学技术发展水平进行调整。
第十六条 企业产值综合能耗、主要用能设备能耗和单位产品能耗超过能耗限额的,限期治理并按照超限额水平的能源价值实施加价收费,加价收费标准由市人民政府另行制定,国家另有规定的从其规定。严重超过能耗限额的,应当将其超能耗限额情况向社会公布。
收取的超能耗限额加价费上缴市财政专户,实行收支两条线管理,由市经济行政主管部门会同市计划、财政部门统一安排,专项用于节能工作。
第十七条 市和区、县统计部门应当会同有关部门,做好能源消费和利用状况的统计工作,将能源消费和利用统计纳入统计指标体系,定期发布主要耗能产品的能耗情况。
第十八条 年综合能源消费总量1万吨标准煤以上的用能单位和5000吨以上不满1万吨标准煤的用能单位为国家和本市的重点用能单位。
市和区、县经济行政主管部门对国家和本市确定的重点用能单位加强管理和监督检查。
第十九条 市和区、县经济行政主管部门应当加强对节能监测工作的管理,可以委托具有检验测试技术条件的单位依法进行节能检验测试。节能检测机构的资格由市经济行政主管部门会同市技术监督行政主管部门审查认定。

第三章 合理使用能源
第二十条 用能单位应当建立、健全节能工作制度,加强能源计量、统计台账、利用分析等节能基础性管理工作。
重点用能单位应当按照国家和本市的规定,定期报送能源利用状况报告。
第二十一条 用能单位应当对在节能工作中取得成绩的集体、个人给予表彰和奖励。
第二十二条 任何单位和个人不得生产、销售、使用和转让国家明令淘汰的用能产品和用能设备。对国家明令淘汰的用能产品和用能设备按规定必须进行解体处理的,应当交由指定单位进行解体或者监督其解体。
第二十三条 重点用能单位应当设立能源管理岗位,在具有节能专业知识、实际经验以及中级以上技术职称的人员中聘任能源管理人员,并向经济行政主管部门备案。
能源管理人员负责对本单位的能源利用状况进行监督、检查。
第二十四条 本市发展和推广天然气、煤气、电、太阳能、水煤浆等优质、清洁能源。在市人民政府规划的禁止燃煤区内,燃煤设施应当逐步改造为使用清洁能源;在非禁止燃煤区内,发展和推广洁净煤技术,提高煤炭利用效率。
第二十五条 使用机动车辆的单位和个人应当加强对机动车辆的维修、保养,对于能耗高的车辆按照国家的规定予以改造、更新。
鼓励发展节能型交通工具,提高公交车辆的运行效率。
第二十六条 单位职工和其他城乡居民使用电、煤气、天然气、煤等能源应当依法计量和交费,任何单位不得无偿供给或者实行包费制。
逐步实行按户采暖计量收费制度。

第四章 节能技术进步
第二十七条 本市各级人民政府及其有关部门应当积极培育和发展节能技术市场,建立和完善节能技术信息、咨询、检测、培训等技术服务体系。
第二十八条 市和区、县人民政府及其有关主管部门应当按照国家和本市确定的节能方向、重点,组织实施重大节能科研项目、节能示范工程和节能推广项目。
第二十九条 本市鼓励和支持社会各方面投资节能项目,开发节能产品。对效益显著的节能项目和产品,按照国家和本市的有关规定给予优先贷款、贷款贴息、资金补助和税收优惠等政策支持。
第三十条 本市风险投资资金和担保资金应当支持先进节能技术的开发、利用和推广。
第三十一条 市科学技术行政主管部门应当在科研三项费用中安排一定数量的资金用于先进节能技术的研究和推广。
第三十二条 本市支持科研机构、大专院校、企业、事业单位和个人多渠道地开展国际、国内节能信息与技术交流。
第三十三条 建筑物的设计和建造应当依法采用节能型建筑结构、材料、器具和产品,提高保温隔热性能,减少采暖、制冷、照明、动力的能耗。
鼓励和支持建设节能建筑示范工程。
第三十四条 本市按照因地制宜、多能互补、综合利用、讲求效益的方针,提高农村能源建设和资源的综合利用水平。在农村重点开发和推广下列能源技术:
(一)沼气及其综合利用;
(二)太阳能利用;
(三)生物质气化和碳化;
(四)地热资源的开发利用;
(五)风能利用;
(六)微水能发电;
(七)其他先进适用的新能源和可再生能源利用技术。
第三十五条 本市发展和推广城市热电联产、集中供热、太阳能利用、可燃气体的回收利用以及用能设备的经济运行等通用节能技术。
第三十六条 工业、交通、建筑等企业应当采用节能新技术、新工艺、新设备、新材料,逐步改造或者淘汰耗能过高的老旧技术、工艺、设备和材料。
商业、服务业等企业应当选用耗能较低的技术和设备,并加强对用能设备的管理和维修。

第五章 法律责任
第三十七条 违反本办法第十四条规定,新建国家明令禁止新建的高耗能工业项目的,由市或者区、县计划、经济行政主管部门提出意见,报请同级人民政府按照国务院规定的权限责令停止投入生产或者停止使用。
第三十八条 违反本办法第十六条第一款规定,超过单位产品能耗限额用能,情节严重,经限期治理逾期不治理或者没有达到治理要求的,可以由市或者区、县经济行政主管部门提出意见,报请同级人民政府按照国务院规定的权限责令停业整顿或者关闭。
第三十九条 违反本办法第二十二条规定,生产、销售国家明令淘汰的用能产品的,由市或者区、县管理产品质量监督工作的部门责令停止生产、销售国家明令淘汰的用能产品,没收违法生产、销售的国家明令淘汰的用能产品和违法所得,并处违法所得1倍以上5倍以下的罚款;可以
由市或者区、县工商行政管理部门吊销营业执照。
第四十条 违反本办法第二十二条规定,使用国家明令淘汰的用能设备的,由市或者区、县经济行政主管部门责令停止使用,没收国家明令淘汰的用能设备;情节严重的,市或者区、县经济行政主管部门可以提出意见,报请同级人民政府按照国务院规定的权限责令停业整顿或者关闭。

第四十一条 违反本办法第二十二条规定,将淘汰的用能设备转让他人使用的,由市或者区、县管理产品质量监督工作的部门没收违法所得,并处违法所得1倍以上5倍以下的罚款。
第四十二条 国家工作人员在节能工作中滥用职权、玩忽职守、徇私舞弊,构成犯罪的,依法追究刑事责任;尚不构成犯罪的,给予行政处分。

第六章 附则
第四十三条 本办法自1999年12月1日起施行。1987年4月15日北京市人民政府发布、根据1997年12月31日北京市人民政府第12号令修改的《北京市人民政府关于实施〈节约能源管理暂行条例〉的若干规定》同时废止。



1999年9月16日

抚州市城市房屋租赁管理办法

江西省抚州市人民政府


抚州市城市房屋租赁管理办法
2005.04.10 抚州市人民政府 次
抚州市人民政府关于印发抚州市城市房屋租赁管理办法的通知


各县(区)人民政府,市政府各部门:
  《抚州市城市房屋租赁管理办法》已经市政府第63次常务会议研究同意,现予印发,请遵照执行。



        二○○五年四月十日


抚州市城市房屋租赁管理办法
第一章 总则

第一条 为加强城市房屋租赁管理,维护房地产市场秩序,保障房屋租赁当事人的合法权益,根据《中华人民共和国城市房地产管理法》,建设部《城市房屋租赁管理办法》及其它有关法律、法规,结合本市实际,制定本办法。
第二条 本办法适用于本市城市规划区域国有土地范围内的房屋租赁。合法建造的临时建筑物的租赁,按本办法执行。
第三条 房屋所有权人将房屋出租给承租人居住或提供给他人从事经营活动以及合作方式与他人从事经营活动的,均应遵守本办法。
承租人经出租人同意,可以依照本办法将承租房屋转租。
第四条 公民、法人或其它组织对享有所有权的房屋和国家授权管理和经营的房屋可以依法出租。
第五条 房屋租赁当事人应当遵循自愿、平等、互利的原则。
第六条 有下列情形之一的房屋不得出租:
(一)未依法取得房屋所有权证的;
(二)司法机关和行政机关依法裁定、决定查封或者以其他形式限制房地产权利的;
(三)共有房屋未取得共有人同意的;
(四)权属有争议的;
(五)属于违法建筑的;
(六)不符合安全标准的;
(七)已抵押,未经抵押权人同意的;
(八)不符合公安、环保、卫生等主管部门有关规定的;
(九)有关法律、法规规定禁止出租的其他情形。
第七条 有下列情形之一的,视同房屋租赁:
(一)房屋所有权人以提供房屋作为经营场所与他人合作经营但不参与管理、不承担风险而收取费用的;
(二)房屋所有权人与该房屋使用人不一致并收取费用的;
(三)公有房屋由其单位职工、职工家属或者其他单位、个人从事生产、经营活动,并以承包费、管理费、利润或者按照营业额比例提成等形式向使用人收取费用的;
(四)出租柜台的;
(五)宾馆、饭店、招待所改变旅栈业使用性质,将房屋出租给他人作为非旅栈业经营活动用房的。
(六)将房屋分割出租的。
第八条 出租房屋的出租人,应及时与公安部门签订治安责任保证书,配合有关部门开展经常性的出租房屋治安检查,消除治安隐患,及时查处和依法打击出租房屋中的违法犯罪活动。
第九条 向已婚育龄流动人口出租房屋的出租人,应当配合出租房屋所在地的乡(镇)人民政府或街道办事处做好已婚育龄流动人口计划生育管理工作。
第十条 市人民政府房地产行政主管部门(以下简称房地产管理部门)主管本行政区域内的城市房屋租赁管理工作,并负责房屋租赁中介机构的管理,规范中介机构中介行为。
第十一条 公安、工商、土地、税务、物价等部门在各自的职责范围内,协同房地产管理部门做好房屋租赁管理工作。
第二章 租赁合同
第十二条 房屋租赁当事人在达成协议后应签订由房地产管理部门提供的规范合同文本。
第十三条 房屋租赁当事人提交房屋租赁合同应当真实、详细,禁止租赁双方弄虚作假、隐瞒租金价格。
第十四条 租赁合同应当具备以下条款:
(一)当事人姓名或者名称及住所;
(二)房屋的座落、面积、装修及设施状况;
(三)租赁用途;
(四)租赁期限;
(五)租金数额及交付方式;
(六)房屋修缮责任;
(七)转租的约定、变更和解除合同的条件;
(八)违约责任;
(九)当事人约定的其它条款。
第十五条 变更、解除、终止租赁合同,双方当事人应当共同对房屋及设备进行检查,双方无异议后,签署书面意见,并在十五天内到房地产管理部门办理注销手续。
第三章 租赁备案
第十六条 房屋租赁实行登记备案制度。
签订、变更、终止租赁合同的,当事人应当向房地产管理部门登记备案。
第十七条 房屋租赁当事人应当在租赁合同签订后30日内,持本办法第十八条规定的文件到房地产管理部门办理登记备案手续。
第十八条 申请房屋租赁登记备案应当提交下列文件:
(一)书面租赁合同;
(二)房屋所有权证书;
(三)租赁双方的身份证或者其它的合法有效证件;
(四)出租共有房屋,须提供其它共有人同意出租的书面证明;
(五)出租抵押房屋,须提交抵押权人同意出租的证明;
(六)出租委托代管的房屋,须提交委托人授权出租的证明;
(七)房屋转租的,须提交出租人同意转租的证明。
第四章 出租与承租
第十九条 房屋租赁当事人按照租赁合同的约定,享有权利,并承担相应的义务。
出租人在租赁期限内,确需提前收回房屋时,应当事先征得承租人同意,给承租人造成损失的,应当予以赔偿。
第二十条 出租人应当依照租赁合同约定的期限将房屋交付承租人,不能按期交付的,应当支付违约金,给承租人造成损失的,应当承担赔偿责任。
第二十一条 出租住宅用房的自然损坏或合同约定由出租人修缮的,由出租人负责修复。不及时修复,致使房屋发生破坏性事故,造成承租人财产损失或者人身伤害的,应当承担赔偿责任。
租用房屋从事生产、经营活动的,修缮责任由双方当事人在租赁合同中约定。
第二十二条 承租人必须按期缴纳租金,违约的,应当支付违约金。
第二十三条 承租人应当按合同约定的房屋用途爱护并合理使用所承租的房屋及附属设施,不得擅自拆改、扩建或增添。确需变动的,必须征得出租人的书面同意,经有关部门批准后实施。
因承租人过错造成房屋损坏的,由承租人负责修复或者赔偿。
第二十四条 承租人有下列行为之一的,出租人有权终止合同,收回房屋。因此而造成损失的,由承租人赔偿:
(一)将承租的房屋擅自转租的;
(二)将承租的房屋擅自转让、转借他人或擅自调换使用的;
(三)将承租的房屋擅自拆改结构或改变用途的;
(四)拖欠租金累计六个月以上的;
(五)公有住宅用房无正当理由闲置六个月以上的;
(六)利用承租房屋进行违法活动的;
(七)故意损坏承租房屋的;
(八)公有住宅承租人及共同使用人迁离本市的;
(九)法律、法规规定其他可以收回的。
第二十五条 出租人有下列情形之一的,承租人有权要求出租人履行或解除合同,并可要求赔偿损失:
(一)逾期不提供房屋的;
(二)擅自提高租金的;
(三)不按合同的约定维修房屋及附属设施的;
(四)法律、法规、规章规定及合同约定的其它情形。
第二十六条 租赁期间出租人转让所出租的房屋,应提前三个月通知承租人,在同等条件下,承租人享有优先购买权。租赁期内,房屋出租人转让房屋所有权,房屋受让人应当继续履行原租赁合同。
第二十七条 租赁期间出租人死亡的,其继承人应当履行
原租赁合同;承租人死亡的,其继承人或共同承租人可以按照原租赁合同租赁该房屋。
第二十八条 房屋租赁期满,承租人需继续租用的,应在
合同期满前三个月内提出,经出租人同意,重新签订租赁合同。
第二十九条 房屋租赁合同期未满,承租人单方面要求解
除合同,经出租人同意,可缴清租金,交回房屋及附属设施,未经出租人同意,承租人自行迁出房屋的,出租人有权按合同约定的期限向承租人追偿租金。
第五章 转租
第三十条 房屋转租,是指房屋承租人将承租的房屋部分
或全部再次出租的行为。
第三十一条 租赁期间,征得出租人同意,承租人可以将
房屋的部分或全部转租给他人。出租人可以从转租中获得利益,利益分配比例由出租人与承租人协商确定。
第三十二条 房屋转租应当签订转租合同,转租合同必须
经原出租人同意,并向房地产管理部门办理登记备案,办理登记备案应提交下列文件:
(一)转租合同;
(二)转租当事人双方的合法证件;
(三)原租赁合同。
第三十三条 转租合同生效后,转租人享有并承担转租合同约定的出租人的权利和义务,并应当继续履行原租赁合同约定的承租人的义务,受转租人享有并承担承租人的权利和义务,原出租人与转租另有约定的除外。
第三十四条 承租人在租赁期间需要转租直管非住宅房屋的,应当向市房地产管理部门提出书面申请。经批准后,签订转租合同并交纳转租受益金。
转租受益金的具体征收办法由市房地产管理部门制定。
第三十五条 转租期间原租赁合同变更、解除或终止的,转租合同随之变更、解除或者终止。
第六章 收费标准
第三十六条 办理非住宅房屋租赁或者转租登记备案时,收费标准按照省和市财政、物价部门核定的年租金2%执行,用于居住的房屋租赁登记备案收费按套收取,收费标准为每套100元,由出租人承担。收费要纳入财政预算管理。
第七章 法律责任
第三十七条 房屋租赁当事人存在违法租赁行为,由房地产管理部门按有关规定予以处罚。
第三十八条 违反本办法规定,房屋租赁当事人拒不办理房屋租赁登记备案手续的,由房地产管理部门向人民法院提起诉讼。情节严重、构成犯罪的,由司法机关依法追究刑事责任。
第三十九条 房屋租赁管理工作人员徇私舞弊、贪污受贿的,由所在机关给予行政处分;情节严重、构成犯罪的,由司法机关依法追究刑事。
第八章 附则
第四十条 在本市各县、(区)城市规划区内进行房屋租赁,实施房屋租赁管理,参照本办法施行。
第四十一条 本办法具体应用中的问题,由市人民政府房地产行政主管部门负责解释。
第四十二条 本办法自公布之日起30日后施行。



关于印发《SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点》等技术要求的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发《SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点》等技术要求的通知

国食药监注[2003]128号


各省、自治区、直辖市药品监督管理局:

  为加强SARS诊断试剂、疫苗以及防治药物筛选研发工作的管理,规范技术研究及实验方法,确保研究结果真实可靠,我局组织制定了《SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点》、《细胞模型筛选抗SARS病毒药物试验技术要求》、《SARS诊断试剂生产研制技术要求》及《SARS病毒毒株资料登记表》等技术要求,现予印发,请从事SARS防治药物研发的单位遵照执行,并就相关问题通知如下:

  一、从事SARS疫苗研究、诊断试剂研制和有关药物筛选等工作的单位,在执行相关技术要求的同时,必须严格按照科学技术部、卫生部、国家食品药品监督管理局和国家环境保护总局四部局联合颁发的《关于印发〈传染性非典型肺炎病毒实验室暂行管理办法〉和〈传染性非典型肺炎病毒的毒种保存、使用和感染动物模型的暂行管理办法〉的通知》(国科发农社字〔2003〕129号)要求保存和使用SARS病毒毒株,任何单位不得擅自进行毒株的转让。因SARS 病
毒毒株保存或者使用不当引起严重后果者,将承担相应的法律责任。

  二、各药物研究开发单位应按照《SARS病毒毒株资料登记表》的要求整理有关毒株的详细资料,于2003年7月31日前报中国药品生物制品检定所(北京天坛西里2号,邮编100050;联系人:董关木;联系电话:010-67058428)。未按规定要求提交SARS病毒毒株资料的,国家食品药品监督管理局将不受理其研发制品的注册申报和审批。

  三、中国药品生物制品检定所接到各单位报送的SARS病毒毒株资料后,应及时审核并将审核意见和进行药物研究用毒种的基本情况,书面报国家食品药品监督管理局。

  四、请各省、自治区、直辖市药品监督管理局尽快将本通知转发至辖区内从事SARS防治药物研究开发单位。

  特此通知


  附件:1.SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点
     2.细胞模型筛选抗SARS病毒药物试验技术要求
     3.SARS诊断试剂生产研制技术要求
     4.SARS病毒毒株资料登记表


                              国家食品药品监督管理局
                               二○○三年七月一日

附件1:

            SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点

  随着对非典型肺炎的病原学、流行病学、诊断和治疗等学科进行全面深入的研究,在各领域已取得重要进展,尤其是确定了SARS病毒为其病原体,已成功分离到多株SARS病毒,并已验证其能在Vero细胞和2BS等细胞系中培养增殖,这为研制疫苗提供了基础和基本条件。但是由于SARS病毒的研究有待进一步深入,疫苗的研制尚存在很多的不确定因素。为使SARS病毒灭活疫苗的临床前研究工作科学规范,特制定SARS病毒灭活疫苗临床前研究考虑要点。

  一、毒种
  研究本疫苗所用的毒种须证明为SARS病毒,如该毒种分离自人体,须提供以下资料

(一)病毒株名称及来源
  1.名称
  2.宿主情况:
  (1)病人姓名、年龄、性别、民族、家庭住址;
  (2)发病地点、发病日期;
  (3)收住入院日期、临床确诊日期、实验室确诊日期;
  (4)病人病程及病人转归:死亡、痊愈、是否有后遗症;
  (5)毒株分离原样本:
  咽试子、漱口液、痰液、血液、粪便或尸解标本组织名称;
  (6)取样日期;
  (7)取样时病人的病期;
  (8)取样地点;
  (9)病人是否留有恢复期血清;
  如有:采血日期(病期)和血清量;
  鉴于人类咽试子、漱口液、痰液、粪便等样品难免污染其他外原因子,因此建议尽可能采用病人血液分离的病毒株。

  (二)毒株分离过程
  1.用细胞分离病毒,须提供所用细胞名称、代次、来源和细胞无菌检测、外原因子检测等资料;鉴于Vero E6细胞的生物学特性,用Vero E6细胞分离的SARS病毒不能直接用于疫苗生产用毒种,须将Vero E6细胞的适应株重新转适应到Vero细胞或二倍体细胞株的毒种方能用于生产,因此建议尽可能使用直接以Vero细胞或二倍体细胞株分离的毒种。
  2.通过动物分离病毒,须提供所用动物名称、动物品系、动物级别、动物年龄和制备毒种的动物脏器名称等资料;如再适应到细胞,则还须提供1.项中的6所述的细胞资料。

  (三)病毒分离传代特性
  样品处理方法、首次盲传确证病毒阳性代次、病毒确证检定方法、每代培养天数、病毒滴度、滴定方法、动物是否发病或死亡等资料。

  (四)毒种建立和保存
  原始毒种代次、毒种病毒滴度、毒种添加的保护剂的名称和浓度、毒种存储条件。
  毒种批的建立应按《中国生物制品规程》疫苗毒种要求进行,应建立原始毒种、主毒种和工作毒种批三级毒种库,主种子和工作种子批还须有毒种的限定代次的资料,以证明主种子和工作种子批在规定代次内的生物学特性与原始毒种一致。

  (五)毒种的检定
  1.毒种的鉴别试验:
  应提供检定方法、检定日期、检定结果等资料,建议采用下述方法进行鉴别试验:
  (1)可使用确诊为SARS病人的恢复期高效价血清中和病毒。
  (2)测定中和前后的病毒滴度。
  (3)应有病毒株的核酸全序列分析的资料,包括序列测定的方案、测定方法和测定结果,测定结果应附核酸序列图、推导的氨基酸序列图、种系发生树图等以进一步证明为SARS冠状病毒。

  2.毒种的无菌试验
  应根据《中国生物制品规程》疫苗生产用毒种的要求进行无菌试验检查。

  3.毒种的外源因子检查
  应用证明为SARS病毒感染的单人份病人血清中和本病毒。完全中和病毒后(如不能一次中和,可用另一病人血清再一次中和后)按下列方法进行动物和细胞检查。
  (1)动物试验法
  小鼠
  取15-20g小鼠至少10只,用经中和后的病毒悬液,每只脑内接种0.03ml,腹腔接种0.5ml。至少观察21天。解剖所有在试验24小时后死亡或有患病体征的小鼠,为了检查病毒感染的证据,直接肉眼观察其病理改变,并将有病变的相应的组织悬液通过脑内和腹腔接种另外至少5只小鼠并观察21天。如果没有小鼠表现出病毒感染现象,则病毒种子符合要求。在观察期内至少有80%最初接种的小鼠存活试验才有效。
  乳鼠
  出生后24小时以内的乳鼠,至少10只,用经中和后的病毒悬液,脑内接种0.01ml,腹腔接种至少0.1ml。每天观察,至少14天。解剖所有在试验24小时后死亡或有患病体征的小鼠,直接肉眼观察其病理改变,并取有病变的相应的组织和脑、脾制备成悬液脑内和腹腔接种另外至少5只小鼠并每天观察,观察14天。如果没有小鼠表现出有病毒感染现象,该病毒种子通过试验。在观察期内至少有80%最初接种的小鼠存活试验才有效。
  (2)细胞培养法
  ·非血吸附病毒检查
  中和后的病毒悬液,还应分别接种于人源、猴源和生产用的同种不同批的细胞。如果是利用人二倍体细胞生产的,还应接种另外一株人二倍体细胞。每种细胞最少接种6瓶,每瓶病毒悬液接种量不少于培养液总量的25%。于36±1℃培养,观察二周,或最后一次收获病毒液时间检查是否有CPE出现。未见CPE为阴性。
  ·血吸附病毒检查
  于第6-8天和第14天,每种细胞分别各取出2瓶进行血吸附,一瓶放置2-8℃,一瓶放置20-25℃,30分钟后显微镜下观察,未见血球吸附现象为阴性。
  特别注意:鉴于我国实验室条件和所用细胞的不确定因素,用于分离病毒的细胞常常污染支原体,而细胞和病毒一旦污染支原体很难清除,为此,提醒对使用的毒种须高度重视,彻底查清毒种是否确已污染支原体,以免所选毒种不符合生产疫苗用毒种,浪费人力、物力、时间和资源。

  4.毒种的病毒滴度
  鉴于目前的研究资料显示,SARS病毒在Vero细胞中的复制滴度一般可达108,在二倍体细胞中为106左右,用于疫苗研究的毒种应分别达到上述要求。

  5.毒种免疫原性检查
  鉴于目前尚无测定疫苗免疫原性的有效方法和标准,建议以实验性灭活疫苗(即用已建立的毒种库制备的灭活病毒液)单次或多次免疫动物后采血清测定中和抗体滴度,测定方法应为蚀斑形成减少法或细胞病变抑制法,可能时应对所测抗体的种类进行分析。用于中和抗体测定的病毒株应为非同源株,免疫用动物可考虑家兔、小鼠、豚鼠或其他敏感动物。如有条件时也可测定疫苗的ED50

  6.疫苗候选株病毒的纯化问题
  新分离的病毒往往是群体病毒毒种,难免存在不同特性的病毒,如毒种病毒滴度和免疫原性未达要求,必要时可考虑用终末稀释法或蚀斑形成法挑斑反复多次纯化。灭活疫苗的研制,如毒种病毒滴度和免疫原性能达到基本要求,可用现有毒种直接制备实验性疫苗,无须纯化。

  7.毒种的其他检定
  按《中国生物制品规程》疫苗生产用毒种的要求进行

  二、疫苗生产用细胞
  鉴于目前SARS病毒对各种细胞的敏感性研究,以Vero E6细胞最好,Vero细胞和二倍体细胞次之。但Vero E6细胞不能用于生产,可选择Vero细胞、和/或二倍体细胞进行研究。

  Vero细胞、二倍体细胞均为传代细胞,因此须建立三级细胞库。这两种细胞建立细胞库和各细胞库的各项检定应按《中国生物制品规程》“生物制品生产用动物细胞制备及检定规程”项下的相应要求进行。

  Vero细胞是由非洲绿猴肾建立的传代细胞系,至170代以后已有明显的致瘤性,一般使用的疫苗生产终末安全代次为160代以前,建议使用Vero细胞研制疫苗的机构应注意该细胞的资料。

  三、生产工艺研究
  (一)疫苗原液生产工艺的研究
  1.生产工艺的主要技术参数
  (1)病毒与细胞的接种比例,MOI的最佳参数。
  (2)细胞培养和病毒培养的最佳温度、培养时间和收获时间。
  (3)病毒液的收获
  鉴于Vero作培养基质时,后续纯化工艺去除细胞DNA时的困难,因此建议不作细胞冻化以提高病毒收获的做法。
  (4)灭活或裂解条件及灭活效果的验证
  鉴于SARS病毒的强感染和强传播特性,灭活剂的选择和灭活效果的验证尤为重要,建议如下:

  ·灭活剂
  根据其他疫苗的灭活经验,一般情况下可采用甲醛、β-丙内酯或其他有效的灭活剂,如选择甲醛,其浓度、灭活的作用时间、作用温度、pH等条件对疫苗的抗原的活性具有较大的影
响,在研究中应引起注意;
  如用β-丙内酯应使用95%以上浓度的新试剂,β-丙内酯保存时间过长引起自身聚合,影响灭活效果。β-丙内酯由于能在疫苗液体中完全水解,不必考虑在成品疫苗中的残留,因此可考虑在纯化前低剂量预灭活一次,提高生产工序时的安全性,在纯化后再灭活一次以确保完全灭活。

  ·灭活效果的验证
  提供病毒灭活验证的详细资料。可采用敏感细胞Vero E6盲传3代,每代用直接免疫荧光验证无活病毒。
  (5)病毒液的浓缩和/或活性抗原的提取纯化,可考虑用膜过滤法浓缩和柱层析法或区带离心法纯化或其他有效方法。建议参照其他纯化疫苗的要求,对疫苗的总蛋白含量进行控制。
  (6)佐剂
  目前能用于疫苗的佐剂仅为铝佐剂,而铝佐剂通常使疫苗产生的抗体滞后,且增加注射局部的副反应机率。如疫苗的抗原量能满足免疫的需要,建议不加佐剂。

  2.灭活疫苗的安全性(免疫感染增强作用)
  鉴于呼吸道病毒感染的疫苗预防(麻疹病毒、呼吸道合胞病毒等)易产生灭活疫苗导致免疫感染增强的病理反应,因此,本灭活疫苗须排除免疫感染增强作用的潜在危险,为本灭活疫苗的研究、实验和今后的安全使用提供依据。

  但是目前没有明确的实验动物模型可以验证有无免疫感染增强作用,为此建议: 可用猴体接种灭活疫苗后再攻击SARS病毒,一定时间后测定猴体是否产生病毒血症、脏器是否减少或无病毒抗原、以及作组织病理学和免疫病理学等检查,可以得到初步的证据。另外也可考虑用家兔、小鼠等别的动物进行免疫感染增强作用的初步验证。

  四、生产的安全性问题
  鉴于SARS病毒的强传播和强感染性的生物学特性,生产工艺应严格按活病毒和灭活后两部分分开进行,活病毒操作区必须在P3以上生物安全条件下进行,严格执行国家的有关规定。

  五、其他
  1.按我国《药品注册管理办法》中预防用生物制品的技术要求完成相关的研究。
  2.本技术要点将根据对SARS研究的进展情况适时进行修订。


附件2:
         细胞模型筛选抗SARS病毒药物试验技术要求

  新近发现的非典型肺炎的病原SARS病毒,目前尚没有理想的动物模型可用于对抗SARS病毒药物的筛选。为此用细胞模型筛选研究抗SARS病毒的药物,对评价药物抗病毒活性或效果具有重要提示价值。为规范细胞模型抗SARS病毒药物的筛选研究,制定本技术要求。

  本技术要求适用于化药、中药、生物制品等拟用于SARS治疗或预防药物(不包括预防用疫苗),并将根据SARS病毒学研究的进展适时修订。

  一、试验材料要求
  (一)病毒
  1.毒株:应采用SARS流行期临床分离且经相关部门确证的SARS病毒毒株(建议选用2-3株)。
  2.毒种库:试验前将病毒先在敏感细胞上传数代,增加毒力,待毒力稳定后,收获病毒分装一定数量的小管,在-80℃低温冰箱或液氮冷冻保存备用。
  3.检定:毒种库毒种须经外源因子检测合格后方可用于筛选试验,每次试验取一支,不得回冻再用于筛选。

  (二)细胞
  1.细胞株:选用对SARS病毒敏感的传代细胞株,如Vero E6、2BS细胞等。
  2.细胞库:收集大量培养的细胞分管液氮冻存以保留足够的
传代细胞。试验前先复苏细胞传数代,使培养细胞生长旺盛稳定后,
开始接种细胞培养板进行试验。
  3.检定:细胞库细胞须经外源因子检测合格后方可用于筛选试验,每次试验取一支,不得回冻再用于筛选。

  (三)待测药物
  试验前编号登记、标明药名、来源、批号、重量或体积、溶媒、溶解度、稳定性和保存条件等。

  (四)其他
  本试验研究必须在生物安全3级试验室进行,毒种的管理使用必须符合国家的有关规定。

  二、筛选试验
  (一)预备试验
  1.病毒毒力测定
  选择敏感细胞用于病毒培养,加入10倍系列稀释的5-7个浓度的病毒培养液。适宜条件下培养后每天用倒置显微镜观察细胞病变(CPE)或用MTT染色法观察细胞存活状态,用Reed-Muench法计算病毒半数感染剂量(TCID50),每浓度设4个复孔,重复实验确定毒力。
  2.药物对细胞毒性的测定
  以细胞病变或MTT染色法为观察指标,前法可观察3-5天,每个药物至少设4个浓度进行测定,用Reed-Muench法求出对细胞无毒的最大浓度(TD0)和半数中毒浓度(TD50)。每浓度药液至少3管,重复试验3次。

  (二)筛选试验
  经预试验求出病毒的TCID50和药物的TD0后,在SARS病毒的敏感细胞模型上进行抗病毒活性筛选,适宜的培养液及培养条件培养。96孔板,细胞长成单层后,每孔加100μl (100 TCID50左右)病毒感染,吸附2小时后,倾出病毒。然后加入待测药物,只做一个最大无毒浓度(TD0),4个孔。试验设病毒对照、细胞对照及阳性药物对照。以病毒对照孔出现病变达75%以上(即4+时),可终止试验。
  倒置显微镜观察对细胞的致病变作用(CPE),将给药孔与病毒对照孔进行比较,如最大无毒浓度药物无抑制病毒CPE作用则不继续做,如有抑制作用须进行补充试验。

  (三)补充试验
  最大无毒浓度(TD0)的药物如有抗病毒作用,应进行补充筛选试验。模型和培养条件同上。
  试验设药物试验组、病毒对照组及细胞对照组。每孔加入100TCID50左右病毒感染,吸附2小时,倾出病毒。选用最大无毒浓度(TD0)药液,2倍或者10倍系列稀释的5-7个浓度,每浓度4孔,每孔100μl,分别加入未感染或感染的细胞培养孔内,每天用倒置显微镜观察,记录细胞病变程度。当病毒对照病孔病变达4+时可终止试验,判定药物的效果。试验须重复3次。
  用CPE法,对各组进行比较。
  用Reed-Muench法计算半数有效浓度(IC50)及治疗指数(TI)。
  TI = 半数中毒浓度(TD50)/半数有效浓度(IC50)
  以上初筛及进一步药效评价方法一般是针对治疗性给药(病毒感染细胞后给药)的药物;若为预防性药物,则建议相应调整给药与感染的顺序(病毒感染前给药,病毒感染时及感染后均应洗去药物),以考察其预防效果。

  四、结果评价
  鉴于目前SARS疾病的理想动物模型尚未建立,且体内外药效学结果的相关性尚不明确,体外药效学的试验结果仅是评价药物疗效重要参考指标。在这种情况下,尽量提供更多的反映药物体内外相关性的研究资料将有助于进一步的评价;如在可能的情况下,进行药代动力学研究,考察体内药物浓度能否达到IC50及维持时间等。另外,还应结合受试药物的安全性,对其有效性进行综合评价。


附件3:
            SARS诊断试剂生产研制技术要求

  由于对引发严重急性呼吸道综合症(简称SARS)的病原-新型冠状病毒的研究尚有待进一步深入,诊断试剂的研究仍存在很多不确定因素。为规范SARS诊断试剂的研究,特制订本技术要求。

  一、基本要求
  (一)从事SARS体外生物诊断试剂研发的机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地及设施等条件。
  (二)SARS病毒的分离、管理、使用及其保藏、运输、处理等必须按照国家有关规定执行。
  (三)临床研究必须符合GCP的原则及相关的技术要求。

  二、原材料
  (一)抗体检测试剂
  1.抗原:由于对新型冠状病毒的基础研究尚有待深入,为此所用抗原应尽可能选择检测谱广的抗原,如纯化的全病毒抗原。
  2.抗原来源明确,质量指标必须达到诊断试剂研制用的
要求。
  3.病毒株须经鉴定并确证。
  4.其他辅助材料必须符合相关的技术要求。
  5.包被用全病毒抗原或阳性质控血清须进行灭活验证研究。
  6.阳性质控血清须进行中和试验验证研究。

  (二)核酸检测试剂
  1.引物的设计须符合核酸检测设计的要求。
  2.靶序列需进行与其他病毒同源性的分析对比研究。
  3.检测试剂须设定合理的内标和外标。
  4.试剂须设置抗污染的特定措施。
  5.扩增产物须进行确证研究。

  (三)抗原检测试剂
  1.可采用单克隆或者多克隆抗体的双抗体检测法。
  2.抗体须经特异性交叉反应测定。

  三、工艺与生产
  (一)工艺过程须进行优化试验研究。
  (二)生产人员须经专业知识培训,了解有关SARS的基本知识。
  (三)生产车间须符合《药品生产质量管理规范》的要求。

  四、质量控制
  (一)应制定严格的原材料质量标准要求,保证批与批间的一致性。
  (二)应研究制定企业质量标准及参考品,用于对试剂的质量控制。
  (三)试剂盒须进行成品性能的评价。

  五、临床研究
  (一)研究用样品必须有明确、详细的临床资料,包括病程等;样品中须有一定数量的阳转系列标本。
  (二)须经过至少两家临床研究单位进行临床考核,出具临床考核报告并加盖临床考核单位有效公章。
  (三)研究用试剂须经中国药品生物制品检定所检定合格后方可用于临床研究。
  (四)检测时应采用双盲或者单盲,阴性样品和阳性样品须在符合相关规定的检测实验室的实际评价条件下同时进行测定。
  (五)核酸检测试剂标本如血清或者唾液等,阳性数量分别不少于200份,同一类型阴性样品不少于400份。
  (六)对酶联免疫诊断试剂,不同类型的阳性、阴性样品均不少于400份。
  (七)其他方法的SARS诊断试剂,不同类型的阳性、阴性样品的数量均不得少于300份。
  (八)检测数据的统计学分析,以病程10天划分,不同病程的病例(样本)数应具有统计学意义。

  六、其他
  (一)SARS诊断试剂的生产研制必须符合《中华人民共和国传染病防治法》的相关要求。
  (二)产品使用说明书需明确标注试剂检测的局限性。
  (三)本技术要求将根据对SARS研究的进展情况适时进行修订。


附件4:
               SARS病毒毒株资料登记表

一、病毒株名称:
二、宿主情况:
 - 病人姓名
 - 病人年龄
 - 病人性别
 - 病人民族
 - 病人家庭住址
 - 发病地点
 - 发病日期
 - 收住入院日期
 - 临床确诊日期
 - 实验室确诊日期
 - 病人病程
 - 病人转归     死亡   痊愈   是否有后遗症
 - 病人密切接触者病人数
 - 毒株分离原样本:
咽试子  漱口液   痰液   血液   粪便   尸解标本的组织名称
 - 取样日期
 - 取样时病人的病期
 - 取样地点
 - 病人是否留有恢复期血清
如有:采血日期
     血清量    ml    支
三、毒株分离过程
分离用细胞
  细胞名称
  细胞代次
  细胞来源
  培养基名称
分离用动物
  动物名称
  动物品系
  动物年龄
  饲养条件
病毒分离传代
  样品处理方法
  首次盲传确证病毒阳性代次
  病毒确证检定方法
  每代培养天数
  细胞是否产生病变
    病变模式(如有请提供照片)
  病毒滴度
  滴定方法
四、毒种建立和保存
毒种存储条件   -20℃   -40℃    -60℃   -80℃
原始毒种代次
分装毒种用容器名称
分装毒种用容器材料
分装毒种用容器体积
毒种病毒滴度
毒种添加的保护剂
  人白蛋白  %
  牛血清   %
  其他保护剂
原始毒种批数量   ml   支
该株毒种的其他代次
  数量   ml   支
如已冻干
  写明冻干条件
五、毒种的检定
  毒种的鉴别实验
  检定方法
  检定日期
  检定结果
毒种的无菌试验
  检定方法
  检定日期
  检定结果
  毒种的序列测定
  测定方案
  测定方法
  测定日期
  实验室名称
  测定结果  附:核酸序列图
          推导的氨基酸序列图
          种系发生树图
六、分离病毒的P3实验室
面积
所在地址
邮政编码
电话
传真
实验室负责人姓名    职称     职务
E-mail:
手机
上级主管部门
负责人(签章)